黄体酮乳膏与透皮雌激素联合应用激素吸收的研究

作者:密痱亚

作者:Vashisht,Arvind;沃兹沃思,弗雷德;凯莉,亚当;凯莉,贝弗利;研究,John摘要天然黄体酮药膏作为更年期症状的一种可能治疗方法越来越受欢迎,许多女性可能正在使用它们与雌激素我们计划用开放式研究评估透皮雌激素和黄体酮组合的全身吸收应用透皮孕酮40毫克和透皮雌激素每天1毫克,持续48周。女性每隔12周进行一次评估12周后血浆孕酮和雌二醇水平显着增加,尽管仅发现低血浆孕酮水平(中位数为25 nmol / l)并且在研究期间的剩余时间内未发现进一步增加两种激素的血浆水平之间存在显着相关性(r = 0315,p = 0045)女性报告绝经症状显着减少,如绿色更年期所测量在联合治疗24和48周后的量表可能有类似的两种激素吸收机制,al虽然我们研究中使用的剂量产生黄体酮黄体下水平没有证据表明黄体酮随时间积累,需要进一步研究以评估这种激素组合的有效性和安全性关键词:透皮天然黄体酮,血浆激素水平,更年期症状简介绝经后妇女激素替代的主要依据是雌激素治疗对于那些子宫完整的女性,有必要加入一种前列腺素来预防子宫内膜增生的影响由于口服天然孕酮吸收不良,多种合成孕激素已被常规添加到雌激素治疗中。不幸的是,这些产品可能与不良的代谢,心理和生理影响相关[I]为避免与全身性合成孕激素相关的这些问题,已提出更多局部形式的孕激素递送,例如左炔诺孕酮宫内节育器,o恢复使用不同形式的孕激素天然黄体酮是一种可能的替代品黄体酮的药代动力学是多种多样的,尚未得到阐明黄体酮的使用受到限制,因为口服给药时吸收不良,并且因为在第一次使用时代谢率超过90%肝通[2],导致活性类固醇的血清浓度较低[3,4]此外,肝脏代谢导致非生理性高水平的孕酮代谢物,特别是5α-降低5α位的那些,如5α-孕烷醇酮,这可能导致困倦[3,5,6]已尝试以其他方式给予孕酮阴道子宫和凝胶已被使用[7],已经提出了透支途径[8],它可能是微粉化的,一种减少颗粒的过程大小,加速口服给药时的吸收[9]有人提出,因为雌二醇在化学上与黄体酮相似,所以很好地吸收了皮肤[10],皮肤对黄体酮的吸收可能在临床上是可行的动物研究表明,局部应用黄体酮可以透皮吸收迅速,其分布和代谢模式与血管内给药相当[U]透皮途径被认为是有益的,因为皮肤有吸收作用,可以作为确保持续释放激素的储库。最近,女性和平铺媒体对透皮天然黄体酮的优点越来越感兴趣尽管如此,绝经后妇女单独和与雌激素一起经常使用黄体酮霜,乳膏的证据优点很少有人建议对绝经后妇女的血管舒缩症状产生有利影响[12],有些甚至有建议其在预防和逆转骨质疏松症中的作用[13]其他人更关注早期的研究短期给药后显示低的全身激素水平,质疑任何生物功效的可行性本研究旨在研究每日剂量的天然孕酮霜的全身吸收,与透皮雌激素一起用作连续性的一部分联合激素替代疗法 特别是我们有兴趣在一年内评估孕酮水平,以确定在此期间是否有激素的净积累。此外,我们希望观察使用透皮制剂的女性血浆雌二醇和孕酮水平之间是否存在关联两种激素的情况此外,虽然这是一项不受控制的研究,但症状发生了变化。方法妇女从专科更年期诊所当地招募,并通过报纸广告在全国范​​围内招募。如果她们的促卵泡激素水平升高,女性被判定为合适的> 30 nmol / 1)至少2年绝经后妇女既往有乳腺癌或妇科恶性肿瘤,未确诊的阴道出血或以前使用雌二醇植入物被排除在外任何目前正在接受任何形式激素替代疗法的妇女都要服用3 - 每个清洗期每个招募的患者都有明确标记的独立容器rs含有Progestelle 6%黄体酮乳膏(Higher Nature,Burwash Common,UK)和雌二醇凝胶(Sandrena; Organon,Cambridge,UK)小袋为每位患者提供有关如何适当涂抹乳霜的书面说明的传单,并给予口头解释每个治疗单元由12盆含有30克6%黄体酮的奶油组成。含有足够的乳膏进行4周的治疗使用经过验证的测量装置将乳膏涂抹到前臂的模板区域(测量100cm 2),每天给予总共40mg黄体酮。雌激素凝胶形式为将每日小袋应用于大腿内侧,每天递送1mg雌二醇。每天两个位点在左右之间交替进行。研究以48周为开放性研究进行。受试者以12周的间隔进行评估在研究期间进行了体检和体检此时,评估了更年期症状的改善(血管舒缩,焦虑和抑郁评分由格力测量) ne更年期量表)和任何不良事件的发生也进行血液测试以测量血浆雌二醇和孕酮水平通过Student t检验评估正态分布数据之间的差异,并通过Wilcoxon匹配对检验相关系数评估非参数数据之间的差异变量之间使用Pearson相关性计算社会科学统计软件包(SPSS Inc,Chicago,IL,USA)用于数据分析结果共招募了54名女性,其中41名(759%)完成了研究(表I)女性的平均年龄为574岁(标准差49岁)出于统计目的,仅包括完成研究的女性的激素水平中位数雌二醇和孕酮浓度显示在表II中从基线水平的增加在每个时间间隔都是显着的(p平均值计算在48周结束时计算每个女性的平均血浆lev研究期间雌二醇和黄体酮的含量使用Pearson相关性,两种激素的对数转换水平之间存在显着的正相关关系(r = 0315,p = 0045)(图1)24周和48周后,与基线相比,焦虑,抑郁,血管舒缩症状和性欲问题的显着减少(讨论许多医生对使用天然黄体酮霜的主要担心是它没有被充分吸收而具有显着的生物学效应尽管受到影响广泛的肝脏代谢,口服黄体酮已被证明具有生理活性,导致乳房,子宫内膜和子宫肌层水平升高[14]黄体酮的阴道分娩与血浆激素水平低于口服或肌肉注射相关[15]尽管这许多作者提出局部直接阴道到子宫的运输,导致优先的子宫摄取proge sterone [16]可能使血清值降低可比性这种方式,黄体子宫内膜反应与黄体酮的亚生理水平有关。表I研究退出的主要原因表II研究期间的激素水平:中位数(四分位数间距)图1对数均值之间的关系雌二醇水平和对数平均孕酮水平图2 治疗持续时间缩短症状与基线相比显着降低:*在我们的研究中,治疗12周后雌二醇和孕酮水平均显着高于基线水平Burty和同事建议使用30-60毫克黄体酮可以达到乳脂,黄体水平[17]我们研究中25 nmol / l的最大血浆孕酮中位数水平远低于绝经前妇女黄体期的水平,且低于标准剂量口服液的水平。或阴道孕酮在使用透皮霜的其他研究中也观察到类似的低水平[18]每天两次给予Progest霜剂,在29 nmol / l 10天后产生中位血浆孕酮,并且作者得出结论,这些血浆水平不足不太可能与雌激素治疗一起使用时的效果[19]在雌激素类妇女的Wren及其同事的研究中,即使是最高剂量的黄体酮(64 mg)也会产生血清水平在06-32 nmol / 1范围内[20]所有以前的研究都是在相对较短的时间内进行的。在Carey及其同事的早期研究中,他们也使用了40毫克的透皮孕激素乳膏, 42天后血清黄体酮的最大升高量为53 nmol / 1假设可能存在激素积累,并且在较长时间内逐渐升高水平在本研究中,观察到最大血浆孕酮水平12周后并没有显着增加超过这个时间确实,使用口服和阴道黄体酮,黄体酮的生物利用度没有特别的变化随着时间的推移已经看到[21,22]透皮黄体酮的一些支持者断言,实际上黄体酮的血浆水平确实如此不能准确地代表黄体酮的生物利用度有人认为黄体酮非常疏水,很容易透过皮肤[23]并寻找其他疏水性像红细胞膜一样,在血浆中只留下很少的表现[24]然而,在一项特别关注红细胞孕酮水平的研究中并未证实这一点[25],作者认为红细胞其他人认为,尽管血浆中激素水平较低,血管舒缩症状的消退可能表明一种全身效应可能是由于常规检测无法检测到的原因不明的生物活性黄体酮[12]。平均对数转化血浆雌二醇和孕酮水平之间的显着正相关在一项使用50克透皮雌激素和30-60毫克透皮提取霜的较小研究中,雌二醇和孕酮水平之间的相似关联表明可能存在类似的机制。两种激素的吸收[17]我们的研究表明,每日1毫克雌二醇和40毫克的转化相结合rmal天然黄体酮霜导致焦虑,抑郁,血管舒缩和性欲问题的更年期症状显着减少这些改善在治疗24周后明显,48周后焦虑症状进一步减轻我们也发现副作用较低其他作者也发现雌激素和口服[26,27]或阴道[28,29]天然黄体酮的组合对雌激素缺乏症状有益,副作用很少来自我们的研究无法定量确定症状的这些改善是由于雌激素,黄体酮还是两种激素的组合所致。最近妇女健康倡议等研究的不良结果表明,常规可用的雌激素和孕激素联合制剂可能在不良事件方面引起特别关注,特别是关于乳腺癌的发病率[3O]临床医生必须继续寻求新型和更安全的激素替代形式,特别是使用不同的黄体酮输送方法,以便为继续患有衰弱的更年期症状的女性提供安全有效的治疗 从我们的研究中可以清楚地看到,经皮吸收透皮黄体酮霜,但需要进一步研究以确定使用这种特殊激素组合发现的激素水平的安全性和临床价值。参考文献1 Magos AL,Brewster E, Singh R,O'Dowd T,Brincat M,Studd JW绝经后妇女炔诺酮对雌激素替代疗法的影响:经前期综合征模型Br J Obstet Gynaecol 1986; 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